[呼吸系統]頭孢地尼 5日療法治療鏈球菌性咽炎

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由化膿性鏈球菌Ａ組β溶血性鏈球菌〔ＧＡＢＨＳ〕?所致的咽炎為最常見的細菌感染,雖然未經抗生素治療后患者的臨床癥狀可自行消失,但是為了更快地消除臨床癥狀,防止出現風濕熱并降低局部侵襲性感染的發病率,仍建議積極進行治療。

頭孢地尼是一種口服廣譜頭孢菌素類抗生素,具有抗鏈球菌活性,ＭＩＣ90為0.015μｇ/ｍｌ。自從20世紀40年代問世之后,青霉素已成為鏈球菌性咽炎治療的“金標準”,多年來,青霉素的微生物根除率均在90%以上。但近幾年來,口服青霉素治療對細菌感染的治療失敗比率已增加到10%～30%。作為其他選擇,耐β內酰胺酶的口服頭孢菌素類在鏈球菌性咽炎的治療中的療效甚佳。此外,近期歐洲和北美的廣譜口服頭孢菌素臨床試驗結果提示,頭孢類藥物五至七天療程的療效絕不亞于經典的青霉素十日療法。因此,我們進行了本項試驗旨在比較頭孢地尼五日口服療法和青霉素Ｖ十日口服療法在鏈球菌性咽炎治療中的療效。

材料和方法

一.入選標準

參加試驗的患者年齡不得低于13歲;有咽喉疼痛癥狀和咽紅、發熱、頸部淋巴結炎癥、咽扁桃體滲出液和水腫等表現;快速鏈球菌篩選實驗陽性。

二.排除標準

對β內酰胺類藥物過敏,患有局部侵襲性疾病,有明確并發癥(腎或者肝功能受損),或者既往患有風濕熱的患者均需排除。

三.分組

入選患者在試驗開始時取口咽部拭子進行化膿性鏈球菌的培養,然后隨機分為兩組:①頭孢地尼組:接受300ｍｇ頭孢地尼膠囊治療,每日兩次,共五天;②青霉素組:服用250ｍｇ的青霉素Ｖ片劑,每日四次,共十天。

四.研究方法

本研究采用雙盲法,給藥過程由第三方進行,并需囑咐患者不得告知研究者服用藥物的外觀或者給藥安排。為了更好地進行盲性研究,服用頭孢地尼的患者需在五日療程過后接著服用五天的安慰劑。在治療結束之后進行三次隨訪,對臨床表現和癥狀進行評估,并做咽拭子化膿性鏈球菌培養。隨訪時間安排在研究日的第11至15天(停止服用頭孢地尼后5至10天),第16至20天(停止服用青霉素之后5至10天),以及第25天至31天。除隨訪外,在治療的第三天需電話聯系患者,以期獲得良好的服藥依從性,并詢問是否存在不良反應。由中心實驗室進行化膿性鏈球菌的鑒定、敏感性實驗以及安全性的常規實驗室檢查(全血細胞計數和分類,血尿素氮,肌酐,肝酶和尿液分析)。藥物敏感性(最小抑菌濃度,ＭＩＣ)檢查根據美國全國臨床檢驗標準委員會(ＮＣＣＬＳ)的要求進行。本研究應用下述分界標準:敏感,≤1μｇ/ｍｌ;中度敏感,2μｇ/ｍｌ;耐藥,≥4μｇ/ｍｌ。五.結果判定在治療完成后5至10天進行隨訪,這一時間點為確定是否治愈的時間窗痊愈實驗ＴＯＣ?。為了使受抑制的鏈球菌重新生長,根據治療后隨訪時咽拭子的化膿性鏈球菌培養結果,微生物學檢查結果定義為持續存在或者根除。在參加試驗后分離出細菌的患者中,對急性和恢復期菌株進行分型(相應的Ｔ凝集分型,Ｍ蛋白分型,以及混濁度分型)。如果急性和恢復期分離物具有相同的血清型,則為相同菌株,并確定為持續性感染;如果不同,則認為致病的病原體已被根除。每次隨訪就診時判斷臨床結果為“治愈”或者“未愈”;不使用“改善”一詞。治愈定義為所有臨床表現和癥狀消失或者得到令人滿意的緩解。未愈定義為療效不令人滿意或者需要改用其它抗微生物治療。

患者服藥量必須在指定研究給藥劑量的80%以上。通過對患者本人、患者父母或者監護人的詢問、檢查服藥日志和量化未服用的藥物來對依從性進行評估。日志上需記錄關于咽痛的評估,由患者確定是無疼痛還是輕度、中度或者重度疼痛。患者不得同時服用其它全身性抗微生物藥物,并須在指定的隨訪ＴＯＣ時間窗內復診,未復診或者復診時間過早的患者需從試驗中排除。通過95%可信區間(ＣＩ)方法來確定等效性結果。通過ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌＨａｅｎｓｚｅｌ(ＣＭＨ)檢查來驗證結果的差別。

六.安全性評估

所有接受藥物治療的患者均要進行安全性評估,通過服藥日志、癥狀和體征的改變以及實驗室檢查值的改變監測不良反應。不良反應定義為在治療期間或者結束治療二天內出現的任何不利后果,由研究者確定為肯定、很可能、或者可能是由試驗藥物引起的。

結果

一.患者基本情況

共有558例患者參加本項研究。兩組患者在人口統計特征上相對均勻:59.7%的患者為女性,87.5%的患者為白種人,平均年齡為26歲(年齡范圍為13～76歲)。無法對患者進行評估的最常見原因是研究之初的細菌培養陰性(74例)。其它原因包括患者未在指定評估時間窗內復診(不包括治療失敗的患者)、未復診(46例),依從性差(5例),或者同時服用其它抗微生物藥物(1例)。兩個治療組未進行評估的原因類似。

二.微生物根除率和臨床治愈率

所有484個化膿性鏈球菌分離物均對頭孢地尼或者青霉素Ｖ敏感。頭孢地尼的ＭＩＣ50、ＭＩＣ90和ＭＩＣ范圍分別為0.015μｇ/ｍｌ、0.030μｇ/ｍｌ和0.008～0.03μｇ/ｍｌ。青霉素Ｖ的以上參數分別為0.03μｇ/ｍｌ、0.03μｇ/ｍｌ和≤0.015～0.03μｇ/ｍｌ。表1為療程結束后5至10天復診時可評估患者的微生物根除率和臨床治愈率。頭孢地尼-青霉素根除率差異的95%ＣＩ為-0.4%,12.9%,提示兩個治療組的等效性;ＣＭＨ測試表明兩組無差異(Ｐ=0.053)。頭孢地尼-青霉素臨床治愈率差異的95%ＣＩ為-2.0%,10.8%。ＣＭＨ測試表明沒有顯著差異(Ｐ=0.80)。

對患者的日志進行分析后發現,咽痛癥狀緩解的中位數時間和平均時間兩組均為三天。在頭孢地尼治療組中,18歲及18歲以上患者的細菌根除率(142/158,89.9%)略高于17歲及17歲以下的患者(51/60,85.0%)。在青霉素治療組中,較大年齡(130/158,82.3%)和較小年齡(46/56,82.1%)患者的細菌根除率相似。

療程結束后復診時確定為根除的患者一般不發生再感染和細菌再生。在長期隨訪調查中,治療完成后15至21天時,對ＴＯＣ化膿性鏈球菌培養為陰性的166例頭孢地尼組患者和157例青霉素組患者重新進行了細菌培養。其中,156例(93.9%)頭孢地尼組患者和152例(96.8%)青霉素組患者的化膿性鏈球菌培養仍為陰性。三.安全性所有參加研究的558例患者均進行了安全性評估。在本研究中,患者對頭孢地尼和青霉素均可耐受。不良反應發生情況為:頭孢地尼組278例患者中,有51例出現不良反應(18.3%);而青霉素組280例患者中,有42例出現不良反應(15.0%)(Ｐ=0.28)。兩組中最常見的不良反應為腹瀉頭孢地尼組31例(11.2%),青霉素組18例(6.4%);Ｐ=0.04?。其它相對常見的不良反應包括惡心(頭孢地尼組2.2%,青霉素組3.9%),頭痛(頭孢地尼組1.8%),腹痛(頭孢地尼組1.4%,青霉素組0.7%),消化不良(頭孢地尼組1.4%,青霉素組1.1%),以及陰道念珠菌病(頭孢地尼組0.7%;青霉素組1.1%)。絕大多數不良反應為輕度至中度。除年齡較大的患者腹瀉發生率為年齡較小患者的兩倍之外,13至17歲和18歲及18歲以上患者的不良反應發生率相近。性別和不良反應發生率之間沒有相關性。

6例患者(2.2%)因不良反應而中斷服用頭孢地尼:3例患者因為腹瀉中斷服藥,而因皮疹、惡心以及同時發生頭暈、頭痛和嘔吐三種不適而中斷服藥的患者各有1例。4例患者(1.4%)因發生不良反應停止服用青霉素:3例患者出現皮疹,1例患者出現上肢麻木。

四.實驗室檢查

對實驗室檢查數據篩選的監控表明,兩組患者中均有周圍血白細胞和中性粒細胞計數降低的趨勢,這與感染緩解相一致。兩組患者在治療后肝酶均出現暫時性升高,但并沒有臨床意義。

討論

本研究旨在明確在化膿性鏈球菌性咽炎患者中,新型口服頭孢菌素-頭孢地尼,五日療法的療效是否可與標準的口服青霉素Ｖ十日療法相媲美。等效性的統計學計算表明,在微生物根除率上,兩種治療方案具有等效性(Ｐ=0.053)。兩組的臨床治愈率也相當。頭孢地尼和青霉素組患者的不良反應發生率也相似。

作為一種治療選擇,更加嚴格的結果評估方法是確定治療后5至10天時以及長期隨訪復診時化膿性鏈球菌的根除率。總的說來,在頭孢地尼治療組中,治療結束后對25例患者咽拭子進行培養后都再次分離出了鏈球菌,166例長期隨訪復診患者中有10例患者,或者191例患者中有35例(18.3%)再次分離出了鏈球菌,這在青霉素治療組中分別為38例,157例患者中的5例,或者195例患者中的43例(22.1%)。兩組根除率的差異在統計學上沒有顯著性。

在本研究中,頭孢地尼治療組的化膿性鏈球菌根除率高于青霉素治療組,但是這種差異并沒有統計學上的顯著性(Ｐ>0.05)。由于所有分離物的體外實驗結果均表明細菌對青霉素敏感,因此微生物反應性的差異并非是化膿性鏈球菌對青霉素敏感性下降的結果。同樣地,由于依從性差的患者已被排除,因此這一微生物反應性的差異也無法用依從性的差異來解釋。

Ｐｉｃｈｉｃｈｅｒｏ和Ｍａｒｇｏｌｉｓ對大量研究結果進行了總結,將頭孢菌素和青霉素在治療鏈球菌性咽炎方面的療效進行了比較。他們的分析結果表明,頭孢菌素更為有效,可能是因為此類藥物對β內酰胺酶的降解作用有一定的抵抗能力。這在鏈球菌性咽炎反復發作、在過去三個月內曾接受青霉素治療的患者中得到了證實。此觀點目前已廣為接受。然而Ｓｈｕｌｍａｎ等人對Ｐｉｃｈｉｃｈｅｒｏ的分析進行了研究,認為目前的數據資料尚無法證明在鏈球菌性咽炎的治療中頭孢菌素的療效優于青霉素。頭孢地尼五日療法在鏈球菌性咽炎治療中的應用已獲得了美國食品和藥品管理局(ＦＤＡ)的批準。其它β內酰胺類藥物可采用十日療法。無論療程多長,在理論上,化膿性鏈球菌的根除應減少非化膿性并發癥的危險性,例如風濕熱。然而,目前這些并發癥已較為少見,因此在臨床試驗中無法確定除肌注青霉素之外的其它治療方法是否能夠對鏈球菌感染的后遺癥起到預防作用。

結語本研究表明,口服頭孢地尼五日療法為安全而有效的化膿性鏈球菌性咽炎的治療方法,微生物學和臨床治愈效果可與口服青霉素十日療法相媲美。每日兩次的給藥方法以及療程相對縮短,使得患者依從性更佳。但在應用頭孢地尼治療鏈球菌性咽炎時,仍需結合其它因素綜合考慮,例如費用問題等。

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